编者按：在探索动脉粥样硬化抗炎治疗的艰辛路上，CANTOS研究是第一项也是目前为止唯一一项取得阳性结果的研究，堪称“动脉粥样硬化炎症假说”求证之路上的里程碑式研究。2017年CANTOS研究结果首次发布，证实抗炎药物（IL-1β单克隆抗体卡那奴单抗）可减少心血管疾病发病风险。这是近40年来抗动脉粥样硬化治疗在“胆固醇理论”之外取得的第一个硬证据，CANTOS研究及卡那奴单抗因而备受瞩目！
2018年3月11日，在第67届美国心脏病学学会年会（ACC 2018）于美国奥兰多隆重举行期间，CANTOS研究再放异彩，其亚组分析证实，在合并中度慢性肾脏病（CKD）的高危动脉粥样硬化患者中，卡那奴单抗同样可降低心血管疾病发生率。如何解读新的亚组分析结果？以IL-1β和IL-6通路为靶点的抗炎治疗是否将成为抗动脉粥样硬化的一个新趋势？为此，《国际循环》记者采访了首都医科大学附属北京朝阳医院陈牧雷教授，精彩内容报道如下。
CANTOS研究要点回顾
CANTOS 研究设计为随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验，共入选来自 39 个国家的 10 061 例合并超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）升高（>2 mg/L）的心肌梗死患者[1]。在标准治疗基础上，患者随机分为安慰剂和不同剂量卡那奴单抗（50 mg，150 mg，300 mg）共4组，每隔3月皮下注射一次，中位随访时间3.7年。
结果显示，与安慰剂相比，卡那奴单抗 150/300 mg可显著降低主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险15%（P=0.007），同时可降低hs-CRP和IL-6水平35%~40%。对于那些在研究期间hs-CRP降至2 mg/L以下的患者，卡那奴单抗可降低心血管死亡风险达31%（P=0.0004）。
CKD亚组分析结果
在ACC 2018上，美国布莱根妇女医院Paul M. Ridker教授报告了CANTOS研究的CKD亚组分析结果[2]。基线时，1875例（19%）患者为中度CKD（eGFR 30~60 mg/kg/1.73m2，其余为肾功能正常（eGFR >60 mg/kg/1.73m2）。主要结果如下：
● 与肾功能正常者相比，中度CKD患者心血管疾病及死亡风险显著升高。
● 在合并中度CKD亚组和肾功能正常亚组中，与安慰剂相比，卡那奴单抗治疗分别可显著降低扩展的MACE（MACE+不稳定性心绞痛入院行紧急血运重建）风险18%（P=0.05）和14%（P=0.01）（图1）。
● 在合并中度CKD亚组中，在研究期间hs-CRP降至2 mg/L以下的患者，与安慰剂相比，卡那奴单抗治疗可降低扩展的MACE风险31%（P=0.004），降低心血管死亡风险34%（P=0.02），降低全因死亡风险24%（P=0.05）。
● 卡那奴单抗治疗的肾脏安全性良好，对微量白蛋白尿进展、eGFR下降或需要透析等不良肾脏事件无显著影响。
图1. 无论是否合并CKD，卡那奴单抗均可显著降低扩展的MACE风险
专家点评
卡那奴单抗降低冠心病合并CKD高危患者的心血管疾病风险令人振奋！
动脉粥样硬化是系统性疾病，常可累及心、脑、肾等多个脏器，所以冠心病合并肾脏损伤并不少见，两者相互影响，形成恶性循环，使病情复杂，预后不良。合并慢性肾功能不全的冠心病患者其心血管疾病风险更高，治疗选择受限更大，预后更差，临床亟需新的治疗措施，进一步降低该类高危患者的心血管疾病风险，改善其临床预后。CANTOS研究肾脏亚组结果的公布无疑为我们带来了一个令人振奋的好消息！
该亚组分析显示，对于eGFR 30~60 mg/kg/1.73m2的冠心病患者，卡那奴单抗治疗不仅可使扩展的主要心血管不良事件风险显著下降，而且使心血管死亡、全因死亡均显著降低，即临床实践上所谓“硬终点”的降低，可全面改善患者心血管及生存预后。更令人惊喜的是，卡那奴单抗治疗带来的临床获益对于合并肾功能不全的患者甚至比不合并肾功能不全者更明显，其扩展的MACE风险降低幅度更大（18% vs. 14%）。这样的结果的确为我们治疗该高危人群带来了新的希望。
卡那奴单抗心血管获益与其抗炎作用密切相关
在动脉粥样硬化和冠心病事件的发生过程中，炎症发挥着非常重要的作用。CANTOS研究也验证了这一点。在不影响胆固醇水平的情况下，卡那奴单抗150/300 mg治疗可使炎症反应标志物hs-CRP显著下降36%～41%，对那些hs-CRP降至2 mg/L以下的CKD患者， 卡那奴单抗治疗可降低扩展的MACE风险31%，降低心血管死亡风险34%，降低全因死亡风险24%，而那些hs-CRP未能降至2 mg/L以下的患者则未能取得这些心血管获益。这提示，卡那奴单抗的心血管获益很大程度上是通过其抗炎作用来实现的。
卡那奴单抗治疗在心血管获益同时肾脏安全性良好
本亚组分析显示，卡那奴单抗治疗的肾脏安全性良好。研究过程中未见eGFR和肌酐水平有明显变化。在微量白蛋白进展（>3 mg/mmol）的风险方面，卡那奴单抗与安慰剂相似，（HR=0.89，95%CI：0.72~1.09）；在透析风险方面两组也相似，安慰剂组和卡那奴单抗组进展为需要透析的患者比例分别为0.4%和0.2%。这些结果均支持卡那奴单抗具有良好的肾脏安全性。
结 语
CANTOS研究肾脏亚组分析结果证实，抗炎药物卡那奴单抗不仅可降低冠心病总体人群的心血管疾病及死亡风险，而且对于合并中度肾功能不全的高危患者亦能带来显著的心血管获益，同时具有良好的肾脏安全性。这进一步支持了卡那奴单抗可通过抗炎来减少心血管风险的有利作用，也为将来动脉粥样硬化抗炎治疗带来了更多希望！
专家简介
参考文献
1. Ridker PM， et al. N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1119-1131.
2. Ridker PM， et al. Presented at ACC2018. Oral-407 .
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