The Use of the Point of Care in Evaluating the Anticoagulation Effect of Low Molecular Weight Heparin Nadroparin During Hemodialysis
  血液透析过程中抗凝治疗的目的是预防凝血系统激活。尽管UFH是常用抗凝药物，但是近期研究证实了LMWH的安全性和有效性，LMWH可能是血液透析时花费/效益比最佳的抗凝药物。活化凝血时间（activated clotting time，ACT）通常用于监测UFH，而采用发色底物法测定抗因子Xa活性是LMWH用药的标准监测试验。实验室测定抗因子Xa活性耗时较长，实施床旁检测可能有助于达到最佳抗凝效果。

  本研究的目的是，在加入不同浓度那屈肝素的正常血样以及血液透析中的患者血样中，评价HEMONOXTM（HEMOCHRON Signature+）全血床旁检测（point of care，POC）那屈肝素抗凝活性的效果。本研究经过伦理审查委员会批准。11例患者于透析前3～4分钟动脉注射那屈肝素（56 IU/kg）。分别取基线、给药后15分钟、给药后2小时、透析结束时的血样进行HEMONOX、低范围的活化凝血时间（ACT-LR）和全血活化部分凝血活酶时间（WB-aPTT）的床旁检测。每份血样均分离血浆送实验室测定血浆aPTT（Lab-aPTT，Biomerieux France）和抗因子Xa活性（STAGO，France）。将浓度递增的那屈肝素加入4例健康献血者的新鲜全血中进行体外分析，测定WB-aPTT、ACT-LR和 HEMONOX。

  所有WB POC检测均显示，在0～2.5 IU/mL的浓度范围内凝血时间与那屈肝素剂量存在线性关系。总体上，凝血时间检测提示不同受试者对那屈肝素的敏感性存在差异。HEMONOX 分析显示，当那屈肝素浓度为1 IU/ml和 1.5 IU/ml时，受试者对那屈肝素的敏感性与基线相比增加2～6倍，ACT-LR和WB-aPTT测定则显示敏感性分别增加1.2～1.5倍和1.5～3.0倍。上述检测结果与临床数据吻合，同时与抗因子Xa活性存在良好的相关性。基线（72～109 秒）的HEMONOX值对应抗因子Xa活性。动脉注射那屈肝素后15分钟时HEMONOX值最高，这与抗凝治疗后抗因子Xa活性相符，但是不同患者对那屈肝素的反应性存在差异。HEMONOX值达到峰值时的HEMONOX凝血时间（clotting time，CT）提示患者对那屈肝素的敏感性存在差异，患者分为低反应者（CT 92～98 s，抗因子Xa 0.56～1.0 U/ml）、中反应者（CT 123～160秒，抗因子Xa 0.90～1.37 U/ml）和高反应者（CT 319～870秒，抗因子Xa 1.2～1.30 U/ml）。对于那屈肝素抗凝作用的检测，HEMONOX试验比床旁ACT-LR和WB-aPTT检测更为敏感。HEMONOX试验与Lab-aPTT具有良好的相关性（r = 0.86，n = 36）。两者与抗因子Xa活性的相关性相仿（r = 0.71， n = 27）。本研究提示，HEMONOX WB-POC能够敏感地检测血液透析过程中那屈肝素的抗凝效果。还需要更多研究来证实上述研究结果的重要性。

专家点评：
  血液抗凝是进行血液透析治疗的先决和必要条件之一，关系到血液透析治疗体外循环过程中血液流速、透析剂量的完成、透析充分性等诸多问题。肝素一直作为临床上血液透析治疗的抗凝药物。根据肝素分子量的不同，其物理性能、生物利用度和代谢途径存在差异。

  LMWH（速碧林）的平均分子量为4300～4500 Da，生物利用度约为98%，追加注射后半衰期为8～10小时，具有高比例的抗因子Xa和抗因子IIa活性。我们的临床研究将速碧林ㄓ胝FH在血液透析抗凝中的有效性和安全性进行比较，发现上述剂型肝素均能完成4.5～5.0小时血液透析体外循环的抗凝任务。速碧林组与UFH组的抗因子Xa活性（AFXa）存在显著差异（P<0.001）；凝血酶时间（TT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）均没有明显延长（P>0.05）。对透析器和透析管路凝血情况的目视观察未发现显著性差异，血液透析内瘘穿刺点的压迫止血时间两组基本相同。对于有出血倾向的患者（如脑出血、消化道出血、女性月经期等），由于LMWH点对点的抗凝血因子Xa和IIa的作用，在接受血液透析的患者中显示出明显的抗出、凝血的优势，可以减少出血事件的发生。

  另外，慢性肾衰的患者常伴有甲状旁腺功能亢进，影响钙磷代谢。UFH的不良反应之一是造成骨骼脱钙，长期使用使骨皮质变薄，易出现自发性骨折。在血液透析中使用小分子肝素是否能降低抗凝药物骨骼脱钙的不良反应还需要大量临床研究和循证医学证据的支持。
       　　(天津医科大学第二附属医院肾内科 姜埃利)