当前位置:循环首页>正文

[AHA2007]CETP抑制剂是否还有希望?—— ILLUMINATE研究解析

CETP Inhibitors,Is There Still Hope?

作者:国际循环网   日期:2007/12/26 16:40:00

国际循环网版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

ILLUMINATE试验的最终结果在AHA2007年会上公布。这项研究由于torcetrapib 组死亡和心血管事件发生率显著升高而于去年十二月被迫提前终止。这一研究结果在本次AHA年会上引起参会人员的巨大震惊,使得人们对CETP抑制剂类药物的疗效感到失望。

LLUMINATE试验随机分为两组:一组为单纯使用阿托伐他汀类药物,另一组为在阿托伐他汀类药物的基础上加服trocetrapib。试验前两组的总胆固醇分别为156.8,mg/dl和157.3mg/dl,HDL-c分别为48.6mg/dl和48.5mg/dl,TG分别为127mg/dl和128mg/dl。与单纯阿托伐他汀类药物治疗组相比合并用药组HDL-c升高了72.1%,LDL-c降低了24.9%,这样的调脂力度一定会令所有的临床医生兴奋不已,但研究的终点结果却让人沮丧不已,联合用药组较阿托伐他汀类药物治疗组,主要心脏事件(MACE)的危险度为1.25,全因死亡率的危险度为1.58,无论心脏性事件还是死亡率均明显增加,大大的出乎了人们的意料,因此伦理委员会决定提前终止临床试验。

悉尼心脏研究中心Dr. Philip Barter:期待其他CETP抑制剂的消息

有人担心CETP抑制剂所产生的HDL是无功能的。但是我们认为,担心是不必要的。ILLUMINATE试验的最新证据显示,在HDL水平明显升高的torcetrapib治疗组冠心病死亡及心肌梗死事件发生率明显下降,提示CEPT抑制剂对冠心病患者可能是有益的。ILLUMINATE IVUS研究也显示,torcetrapib治疗可以提高HDL水平从而延缓动脉粥样硬化斑块的进展。其他的体外研究也证实torcetrapib产生的HDL是有功能的。

ILLUMINATE试验结果表明,Torcetrapib能够增加醛固酮水平,这一发现是令人激动的,它提示部分RAAS系统被激活,这可能是导致其负性结果的原因。本次会议上由Merck公司提交的一项研究数据表明,torcetrapib对于血压和醛固酮的副作用并不是经由CETP来完成的。在小鼠中血压和醛固酮的水平在torcetrapib组是升高的,但anacetrapib(CETP抑制剂)组并不升高。其他的CETP抑制剂的在早期研究中并没有表现出对醛固酮的此种影响,这让我们看到了希望的曙光。

ILLUMINATE试验中,Torcetrapib使血清钾离子浓度降低,血清钠离子、碳酸氢钠以及醛固酮水平升高。进一步分析表明,该药不会引发感染和癌症,但会使患有癌症和感染的患者的死亡风险增加。除了增加醛固酮水平,这个药也会刺激皮质醇的增加,从而影响免疫系统。如果皮质醇水平确实也升高的话,要想解释我们的观察结果,我们还有很长的一段路要走。目前在这一点上仍仅仅是一种推测,我现在还没有时间去证实这个假设。

现在看来torcetrapib的毒性作用并不是由于其对胆固醇酯转运蛋白的抑制作用引起的,其他同类药物可能并不存在这一副作用。这类药物应该有潜力挽救更多人的生命。 

宾夕凡尼亚大学 Dr. Daniel Rader:作出结论为时尚早

Torcetrapib的脱靶效应(off-target effects)可能是ILLUMINATE研究中心血管事件和死亡事件增加的重要原因之一。但是,这很难解释非心源性死亡增加是由于CETP抑制作用还是torcetrapib的脱靶效应所导致。CETP抑制作用导致HDL中脂质和蛋白组分比例的改变。这些组分的改变是否会影响HDL在免疫和炎症方面的作用,从而增加了癌症和炎症的死亡率?另一种情况是,torcetrapib的脱靶效应可能会通过一种我们未知的机制引起死亡率的增加。仅凭目前的研究结果就全盘否定CETP抑制剂尚为时过早。



Duke 大学Dr. Robert Califf:药品研发需要改革

这一试验结果为我们敲响了警钟,我们应该更加严格的筛查药物的脱靶效应,我们需要更好的系统来尽可能实时评价大型临床试验结果,我们的药品研发需要改革。由于所有的药物都有脱靶效应导致的副作用进而影响临床结果,研究的重点应该放在试验结果上,而不是依赖替代终点(Surrogate endpoints)。临床试验的最后结论要看临床终点事件的发生率,而不是中间的替代终点。ILLUMINATE试验显示了torcetrapib优良的调血脂疗效,其临床终点却是临床终点事件的增加,值得我们思考。

版面编辑:国际循环



CETP抑制剂 ILLUMINATE研究

分享到: 更多


设为首页 | 加入收藏 | 关于我们 | 联系方式 | 招贤纳士
声明:国际循环网( www.icirculation.com)对刊载的所有文章、视频、幻灯、音频等资源拥有全部版权。未经本站许可,不得转载。
京ICP备15014970号-5  互联网药品信息服务资格证书编号(京)-非经营性-2017-0063  京公网安备 11010502033353号  增值电信业务经营许可证:京ICP证150541号
国际循环 版权所有   © 2004-2024 www.icirculation.com All Rights Reserved
公司名称:北京美赞广告有限公司 公司地址:北京市朝阳区朝阳门北大街乙12号天辰大厦1座1409 电话:010-51295530