前情提要
Hypertension Research上的一项来自日本的基于人群的队列研究，调查了未服用任何药物的非糖尿病受试者的高血压与血浆黄嘌呤氧化还原酶(XOR)活性的关系。结果表明，HT组的血浆XOR活性显著高于非HT组。血浆XOR活性与平均动脉压和舒张压之间存在微弱的正相关性。
讨 论
在健康检查登记处的156例未接受抗高血压或抗高尿酸血症药物治疗的日本受试者(男性/女性：68/88)中，先前报告血浆XOR活性与高血压相关。然而，可能有受试者正接受其他共病治疗，包括糖尿病、血脂异常和心脏病，这可能导致血浆XOR活性增加。
在该项研究中，研究在271名未服用任何药物(以消除糖尿病和药物对血浆XOR活性的影响)的非糖尿病受试者(男性/女性：119/152)中显示血浆XOR活性与独立于胰岛素抵抗的高血压之间的关联。当受试者按性别分组时，HT组的男性血浆XOR活性显著高于非HT组，但女性血浆XOR活性不显著高于非HT组。由于血浆XOR活性与性别之间在高血压风险方面没有显著的相互作用，因此纳入的女性人数相对较少可能导致女性的结果不够显著(表1)。与先前研究的结果一起，这些发现表明，血浆XOR活性有助于高血压患者伴或不伴有胰岛素抵抗和糖尿病的血压升高。
表1 高血压风险的多变量logistic回归分析
血浆XOR活性与高血压之间有几种可能的联系机制。XOR在组织中以XDH形式表达，并漏到血液中，转化为XO形式。XO由没有非特异性膜损伤的器官释放到血浆中，并部分结合到血管内皮细胞表面的硫酸化糖胺聚糖。据报道，内皮结合XOR的激活可抑制内皮一氧化氮的产生，并损害血管舒张反应。也有报道称，血浆XOR活性与脂肪因子和肝因子独立相关。XOR活性的变化也与肝酶和体重的变化显著相关。XOR激活不足可能促进氧化应激相关的组织损伤，包括内皮细胞和肾脏损伤，可能导致血压升高。
在该项研究中，血浆XOR活性被发现与肝酶水平密切相关，如先前报道的。据报道，肝脏是血浆XOR的主要来源。因此，在该项研究中，由于考虑到血浆XOR活性的多重共线性(multicollinearity)，肝酶水平不包括在高血压风险的logistic回归分析中。最近有报道称，非酒精性脂肪肝(NAFLD)与高血压的发生有关。已报道了慢性肝脏疾病与高血压之间的几种可能关联机制，包括肾素-血管紧张素系统失调、胰岛素抵抗、慢性炎症和肝源性促炎、促纤维化和抗纤维蛋白溶解分子，称为肝因子。肝功能障碍相关的血浆XOR活性激活也可能是高血压的危险因素之一。
先前关于尿酸转运蛋白的遗传学研究和孟德尔随机研究未能证明血清尿酸与高血压之间的因果关系。然而，大多数研究使用与尿酸摄取和分泌相关的基因，而不是与尿酸产生相关的基因。据报道，XOR基因多态性捕获的尿酸生成变化是血压变化和高血压风险的预测因子。这些观察结果表明，尿酸产生途径中的XOR，而不是调节血清尿酸水平中的尿酸摄取和分泌途径，与高血压的发生有关。
XOR缺乏引起的黄嘌呤尿是一种罕见的人类疾病，大多数诊断为黄嘌呤尿的患者文献中没有记录患有高血压。据知，有一例3岁女性患者出现黄嘌呤尿，导致黄嘌呤结石、梗阻性尿路病和高血压。她的血压升高到130/90 mm Hg，在因黄嘌呤结石导致梗阻性尿路病而进行肾切除术后8个月，她的血压降至80/60 mm Hg。先前的研究结果表明，XOR缺乏本身可以防止高血压的发展，尽管黄嘌呤结石可能会由于梗阻性泌尿系统疾病引起的肾功能不全而导致血压升高。
已有一些关于XOR抑制剂(包括别嘌呤醇、非布司他和托吡洛司他)对伴有高尿酸血症高血压患者作用的干预性研究，一些研究显示血压轻度下降。抑制血浆XOR活性可能有助于调节血压，而不仅仅是降低尿酸盐的作用。先前使用小鼠进行的研究表明，托匹司他(topiroxostat)在血浆中的50%抑制浓度(IC50)值低于非布司他(febuxostat)，尽管这两种药物在肝脏和肾脏中的IC50值几乎相同。别嘌呤醇(allopurinol)的抑制效力在每种小鼠组织中最弱。
此外，据报道，托匹司他的IC50值低于非布司他(febuxostat， 非布索坦)和异黄嘌呤(oxipurinol)(人血浆和肝脏混合物中别嘌呤醇的代谢物)。先前对135例高尿酸血症的高血压患者进行的研究中，托匹司他或非布司他治疗24周可轻度但显著降低收缩压(?8.6 mm Hg vs. ?6.3 mm Hg)，同时伴随着尿酸水平的类似降低，尽管心-踝血管指数(cardio- ankle vascular index ， CAVI)没有显著变化，CAVI是反映动脉僵硬对平滑肌细胞的影响大于内皮细胞的标志。
有趣的是，关于可能的多效性效应，与基线水平相比，托匹司他(而非非布司他)治疗显著降低了血浆XOR活性和尿白蛋白-肌酐比率(urinary albumin–creatinine ratio)，这表明抑制血浆XOR活性除了降低血压和尿酸水平外，还能防止肾损害。也有报道称，托匹司他治疗8周后，超声显示肱动脉血流介导的扩张(FMD)显著增加，表明血管内皮功能得到改善。由于抑制血浆XOR活性而导致的内皮功能的改善也可能有助于降低血压。除非尿酸水平降低，否则充分抑制血浆XOR活性可能是治疗高血压及其相关疾病的一种新的治疗策略。
这项研究有一些局限性。首先，该项研究的结果不能证明血浆XOR活性与高血压之间的因果关系，因为这是一项横断面研究。需要进行纵向研究以阐明血浆XOR活性与高血压发生之间的关系。第二，由于只有日本人参加，目前的研究结果可能不适用于其他种族。第三，该项研究没有调查尿液中的尿酸水平，也没有分析尿酸产生和排泄的平衡。由于有报道称，细胞内尿酸与氧化应激相关，与XOR无关，导致细胞损伤，包括对内皮细胞的损伤，因此需要进一步的干预研究，以研究治疗高尿酸血症的药物类型、XOR抑制剂或尿酸类药物，对一些尿酸盐相关疾病，包括高血压，有更好的预防作用。最后，不同实验室对血浆XOR活性的测量有所不同。血浆XOR活性值与在其他实验室使用不同分析方案测量的值不可比较。
总之，血浆XOR活性与未服用任何药物的非糖尿病患者的高血压风险独立相关。进一步了解血浆XOR活性与高血压之间的关系可能有助于开发高血压及其相关代谢和心血管疾病的新疗法。
精彩评论
日本Kitakyushu市Steel Memorial Yawata 医院的Takuya Tsuchihashi等对该项研究作了精彩的评论。
痛风和无症状高尿酸血症[定义为血清尿酸(UA)水平>7.0mg/dL]的患病率在日本不断增加。促进尿酸产生或减少其排泄的基因决定因素和各种环境因素都有助于高尿酸血症的发生。无症状高尿酸血症常与生活方式相关的疾病如高血压、糖尿病和代谢综合征有关。已知这些疾病与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症促进尿酸盐转运蛋白1(URAT1)对尿酸的再吸收，URAT1定位于肾近端小管细胞的管腔侧，导致血清尿酸升高。高尿酸血症也常与慢性肾病(CKD)和心血管疾病相关。然而，目前尚不清楚高尿酸血症是否与这些疾病的发生有因果关系，因为UA与其他心血管危险因素之间的关系显示出混淆和相反因果关系的可能。
事实上，以前的一份利用系统评价、meta分析和孟德尔随机研究的报告表明，只有痛风和肾结石患者存在血清尿酸水平明确作用的令人信服的证据。另一方面，最近的孟德尔随机分析表明，基因预测血清UA的增加与冠心病、外周动脉疾病和卒中的风险增加相关。基因预测的血清UA也与血压(BP)升高有关，而血压升高估计介导UA对心血管疾病风险影响的约1/3。
此外，对随机对照试验(RCT)的系统回顾和meta分析表明，降低尿酸盐对血压的治疗有良好的效果。此类治疗还减少既往患有心血管疾病的受试者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、需紧急血运重建的不稳定型心绞痛或非致死性卒中)。综上所述，孟德尔随机分析和临床试验数据表明，血清尿酸升高会增加血压，进而可能增加心血管疾病风险。
降尿酸治疗似乎有利于降低血压和减少心血管事件，至少在高危人群中是这样。在2018年出版的日本高尿酸血症和痛风管理指南第3版中，评估了降低尿酸盐治疗的合理性。我们发现了有益的结果，因此建议在伴有CKD的高尿酸血症患者中使用降尿酸药，而不能推荐降尿酸药来改善伴有高血压或心力衰竭的高尿酸血症患者的预后。对于患有高血压、CKD或其他心血管疾病的无症状高尿酸血症患者，需要进一步的研究来验证药物治疗的合理性。
越来越多的证据表明，黄嘌呤氧化酶(XO)活性而不是UA本身在组织损伤和靶器官损伤中起主要作用。黄嘌呤氧化还原酶(XOR)在UA的形成中起主要作用(图1)。黄嘌呤脱氢酶(XDH)和XO是XOR在体内的两种存在形式。XO由XDH通过翻译后修饰生成，并催化将次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为UA的最后两步反应。这些反应产生超氧物和过氧化氢。因此，XO的激活可能是活性氧物种的来源，导致组织损伤。循环中的XO可与血管细胞结合并直接与NO相互作用，导致NO减少和过氧亚硝酸盐增加。另一方面，据报道血清UA通过尿酸转运蛋白(UAT)作用于血管平滑肌细胞或内皮细胞。当被内皮细胞吸收时，UA通过抑制NO的产生和加速NO的降解来降低NO的水平。
图1 黄嘌呤氧化酶激活或尿酸本身引起血管损伤机制
URAT1在人类血管平滑肌细胞上特异表达，提供了UA进入人类血管平滑肌细胞的机制。由于有机阴离子转运抑制剂丙磺舒可抑制UA诱导的人血管平滑肌细胞增殖和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中NO的减少，因此UA的作用似乎通过UAT发挥。这些观察结果提出了一个问题：在预防心血管和其他组织损伤方面，抑制XO活性或降低血清UA哪个更重要？在最新一期的高血压研究中，Furuhashi等人报告说，血浆XO活性与普通人群中的非糖尿病个体的高血压独立相关，推测XO的激活可能促进内皮细胞和肾脏的氧化应激相关损伤，导致血压升高。另一份报告显示，XO基因多态性可预测血压变化和高血压风险，支持XO在高血压发病率中的关键作用。
关于临床环境中的内皮功能，据报道XO活性与1型糖尿病患者的血管内皮功能障碍相关。高剂量XO抑制剂别嘌呤醇(而非尿酸剂丙磺舒)改善慢性心力衰竭患者内皮功能的观察结果表明，降低血管氧化应激但不降低UA对改善内皮功能非常重要。无论UA水平如何，XO活性也是CKD和血液透析患者心血管事件的独立预测因子，表明XO活性在CKD相关心血管疾病中的作用。与这些观察结果相反，一项比较别嘌呤醇和丙磺舒效果的随机对照试验显示，高尿酸血症青少年的血压降低情况相似，但这并不支持XO抑制较血清UA降低的优越作用，至少在血压降低方面是如此。
XO抑制剂(UA生产抑制药物)和UAT抑制剂(尿酸类药物)分别治疗UA生产过剩型(UA-overproductive type)和UA分泌不足型(UA-underexcretory type)高尿酸血症。由于大多数高血压或CKD患者表现为分泌不足型高尿酸血症，因此使用尿酸药物似乎是合理的。如果抑制XO活性而不是降低血清UA对于预防组织或靶器官损伤很重要，则建议使用XO抑制剂。
为解决这一问题，在少数伴有高尿酸血症的高血压患者中进行一项随机交叉试验，比较了标准剂量的XO抑制剂非布司他、尿酸剂苯溴马隆(benzbromarone)和两种药物的低剂量组合。因此，与单用标准剂量的每种药物相比，低剂量联合治疗的UA降低明显更大。当患者单独服用非布司他和苯溴马隆时，通过血流介导的血管扩张评估的内皮功能在不同阶段之间没有显著差异。这一发现并不支持XO抑制在改善高血压患者内皮功能方面的优越作用。优先使用XO抑制剂是否成为预防无症状高尿酸血症患者心血管疾病的新治疗策略，仍有待进一步的高质量研究。