编者按：心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，心衰患者往往面临着高死亡率的威胁，且因反复住院及活动耐受差，严重影响生活质量。心衰治疗现已成为巨大的临床挑战，受到越来越多的关注。经过20年的发展，心衰治疗药物的发展已取得了重要进展，迈入了新的阶段。第十二届国际心血管疾病药物治疗高峰论坛（12thCTSC）上，北京医院汪芳教授详细介绍了“心力衰竭治疗全球新进展”，本刊特邀汪教授深入解读。
我国心衰患者基数庞大，但预后整体并不理想
心衰是全球的公共卫生问题，其发病率仍较高，患者临床结局差，负担重。我国≥35岁的居民中，心衰患病率为1.3%，即大约1370万心衰患者[1]，心衰患病率较15年前的调查结果增加了44%[2]。心衰的发病率仍不断攀升。
心衰患者住院期间的病死率4.1%[2]，急性心衰患者的急诊死亡率9.6%[3]，急性心衰患者的一年内再住院率高达69%[4]。心衰患者的预后不佳，严重影响患者的生活质量，也加剧了医疗负担。
心衰机制明朗--NO-sGC-cGMP信号通路是关键
目前心衰患者的标准药物治疗主要针对RAAS和SNS途径。（图1）尽管治疗技术的进步在一定程度上降低了死亡率和发病率，但这些患者的预后仍然较差。因此，亟需新的药物治疗来打破这一局面。
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图1. 心衰患者的标准药物治疗主要针对RAAS和SNS途径
心衰患者中的NO-sGC-cGMP信号通路受阻导致心肌功能障碍和心肌重构：
心衰及相关合并症导致全身促炎状态；
冠脉微血管内皮细胞反应性产生活性氧（ROS），导致过氧亚硝酸盐（ONOO-）形成和一氧化氮(NO)生物利用率减低，两者都降低了相邻心肌细胞中可溶鸟苷酸环化酶（sGC）的活性；
较低的sGC活性导致环磷酸鸟苷（cGMP）浓度和蛋白激酶G（PKG）活性降低；
低PKG活性增加了心肌细胞的静息张力（Fpassive），并导致心肌肥厚、纤维化以及血管僵硬。
20载征程，心衰治疗新药有哪些？
尽管接受了标准治疗和新治疗方法，但射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者仍然有较高残留风险。2001~2020年进行的HFrEF相关临床研究众多，硕果累累。（图2）
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图2. 20年来，心衰治疗药物的发展
01、Vericiguat
Vericiguat，口服sGC刺激剂，不依赖内源性NO水平直接刺激sGC，同时与NO协同作用。Vericiguat具有多途径代谢和排泄的特征，个体变异性小，与其他药物相互作用的风险较低。现有研究表明Vericiguat与治疗心力衰竭或合并症的药物不存在具有临床意义的药物相互反应，可以与标准心衰治疗药物、血管紧张素受体一脑啡肽酶抑制剂（ARNI ）、SGLT2抑制剂、ICD/CRT合用。
VICTORIA研究是第一个专门针对经历恶化事件后的症状性慢性心力衰竭患者（射血分数＜45%）的当代结局研究[5]。结果显示，当与可用的心力衰竭药物联合使用时，与安慰剂相比，vericiguat显著降低了射血分数降低心力衰竭（HFrEF，射血分数＜45%）患者恶化事件后心衰住院或心血管死亡复合终点的风险（HR=0.90；95%CI：0.82~0.98；P=0.019）。（图3）
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图3. Vericiguat显著降低了HFrEF患者恶化事件后心衰住院或CV死亡的风险[5]
HFrEF，LVEF<45％；从最近心力衰竭加重后病情稳定；血流动力学稳定，开始时无症状性低血压；eGFR低至15ml/min等患者均可获益于Vericiguat。那么，Vericiguat如何落地临床，欧洲专家建议：①院内，所有发生过恶化事件的慢性心衰患者（LVEF<45％），入院期间尽早启动；②院外，近期发生恶化事件的慢性心衰（LVEF<45％）患者，需要调整或强化现有治疗；③与VICTORIA研究纳入人群类似的患者，应考虑联合使用Vericiguat以优化标准心衰治疗。
02、Omecamtiv mecarbil
目前应用的正性肌力药物通过相同的机制增强心肌收缩力：增加细胞内cAMP和钙离子浓度。主要包括儿茶酚胺类、酸二酯酶抑制剂、洋地黄类药物。而心脏肌球蛋白激活剂（Omecamtiv mecarbil）作为一种新型的正性肌力药物，通过结合肌球蛋白，稳定肌球蛋白头部构象，并增加可用于收缩的肌球蛋白头的数量。
GALACTIC-HF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照心血管结局试验，纳入超过8000例接受标准背景HF治疗的患者，旨在评价OM在慢性HFrEF患者中的疗效、安全性和耐受性[6]。结果显示，Omecamtiv mecarbil显著降低了首次CV死亡或HF事件的风险（HR=0.92；95%CI：0.86~0.99；P=0.03）；未能显著降低心血管死亡[6]。（图4）
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图4. Omecamtiv mecarbil显著降低了首次CV死亡或HF事件，未降低CV死亡
03、恩格列净（Empagliflozin）
Empagliflozin，其实是一种新型降糖药物，属于SGLT2抑制剂。EMPA-REG OUTCOME研究给了我们一些重要的提示，无论患者是否合并糖尿病，Empagliflozin在改善2型糖尿病的同时显著减少了ASCVD事件和严重肾脏不良事件的发生风险。
EMPEROR-Reduced研究采用双盲安慰剂对照设计，共纳入3730例NYHA心功能II~IV级、左心室射血分数≤40%的慢性心衰患者，其中49.8%合并糖尿病。其结果显示，Empagliflozin可降低心血管死亡及再住院的发生风险（HR=0.75；95%CI：0.65~0.86；P<0.001），在心血管死亡及全因死亡的降低无显著获益；并且，各个亚组间主要终点事件获益整体表现一致[7]。（图5）
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图5. Empagliflozin可降低心血管死亡及再住院的发生风险[7]
VICTORIA研究、EMPEROR-Reduced研究、GALACTIC-HF研究，这3大研究是近2年来发布的重磅研究，可谓是心衰质量领域的重磅炸弹。其研究特点见表1。
表1. VICTORIA研究、EMPEROR-Reduced研究、GALACTIC-HF研究的对比
04、Finerenone
Finerenone是新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，对盐皮质激素受体具有更高的选择性亲和力；对雄激素、糖皮质激素、孕激素的亲和力较低，具有减轻抗性激素副作用的优点。不同于螺内酯、依普利酮，Finerenone在肾脏和心脏具有相同的亲和力和选择性，只需较低剂量便可保障它在心脏的作用，减少肾脏的保钾效果，降低高血钾风险。（表2）
表2. 螺内酯、依普利酮、Finerenone的特征比较
ARTS-HF研究显示，各剂量Finerenone组与依普利酮组主要终点（NT-proBNP下降>30%）发生率相似。与依普利酮相比，Finerenone起始10 mg组死亡/发病复合终点风险降低幅度最大（HR=0.56，P=0.0157）[8]。（图6）2020年AHA公布的FIDELIO-DKD研究也证实了Finerenone可有效降低CKD合并T2DM患者心肾事件风险[9]。
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图6. 与依普利酮相比，Finerenone起始10mg组死亡/发病复合终点风险降低幅度最大[8]
05、马瓦卡坦（Mavacamten）
新型治疗药物马瓦卡坦（Mavacamten）是特异性心肌收缩蛋白-肌球蛋白的抑制剂，降低了肌球蛋白与肌动蛋白的结合时间，从而降低了心肌收缩力，缓解左室流出道的压力阶差；这种小分子肌节蛋白抑制剂，抑制了肌球蛋白头部ATP酶的活性，在基础和II期临床试验中都显示了良好的效果。
06、ARNI--沙库巴曲缬沙坦
沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦通过1:1摩尔比合成的高级共晶体药物，具有同时增强利钠肽系统和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双通道机制。越来越多研究支持ARNI在HFrEF中的扩大作用，可在不进行ACEI/ARB预处理的情况下先使用ARNI，逆转心脏重塑，更快改善患者预后，如症状、身体机能和生活质量。2021年2月16日，ARNI获得美国FDA治疗HFpEF适应证批准！
当前，沙库巴曲缬沙坦的适应证包括HFrEF（EF≤40%）、NYHA II–IV 级，代替 ACEI 或 ARB，与其他 GDMT药物联合使用[10]。
紧随指南，2021 ACC心力衰竭管理决策路径更新
4年一轮回，今年美国心脏病学会（ACC）更新了优化心衰治疗的专家共识决策路径，针对关于射血分数降低型心衰（HFrEF）的关键问题作出了回答，为实现最佳预后提供临床指导[10]。
对ARNI的推荐更进一步，将ARNI推荐为心衰首选用药，建议滴定至最大耐受剂量或目标剂量。
对心衰进行诊断后，应每2周进行一次治疗调整，医生应在初步诊断后3至6个月内实现最佳的药物治疗方案。在随访期间，应经常对患者的临床状况、血压和肾功能、电解质进行重新评估。
定期评估患者用药的依从性，有助于提高依从性的干预措施包括患者教育、药物管理、药师共同管理、认知行为疗法、服药提醒等。
心衰患者患病过程中应明确治疗目标，同时根据患者的期望，指导及时制定治疗决策。如可行，应采用决策支持工具。
心衰终末期治疗涉及心衰治疗的精细管理，姑息治疗咨询可能有助于缓解其他非心脏症状。
结 语
尽管接受了标准治疗和新治疗方法，但HFrEF患者仍然有较高残留风险，尤其是发生心衰住院的患者。经过20年的不懈努力，目前已有多种药物适用于心衰患者，如新型sGC刺激剂Vericiguat作用于NO–sGC–cGMP通路，实现多靶器官保护。这些新型药物的不断出现将为不同类型心衰患者带来更多获益。同时，2021美国ACC心力衰竭管理决策路径的更新进一步优化了心衰患者的治疗与管理。
参考文献：
1. Hao G， et al. Eur J Heart Fail. 2019;21(11):1329-1337.
2. Zhang Y， et al. J Card Fail. 2017 Dec;23(12):868-875.
3. 2018中国心血管病报告
4. J Huang ， et al. J Med Econ. 2017 May;20(5)_549-553
5. Armstrong PW， et al. ACC.20/WCC Virtual Conference.2020.
6. John R.Teerlink. JACC: Heart Failure， April 2020， 329-340
7. M. Packer， ect. N Engl J Med 2020;383:1413-24.
8. Filippatos G， et al. Eur Heart J. 2016;37(27):2105-2114.
9. Bakris GL， et al. N Engl J Med 2020; doi:10.1056/NEJMoa2025845
10. J Am Coll Cardiol. Jan 11， 2021.
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专家简介
汪芳， 医学博士，主任医师， 博士生导师。北京医院临床药物试验中心副主任、心内科副主任、超声心动图室主任。学术任职：第五届中央保健会诊专家；中国心胸血管麻醉协会精准医疗分会常务委员；第一届中国女医师协会心脏与血管专业委员会委员、临床药理工作组组长；中国高血压联盟第四届理事会理事；心力衰竭国际学院特聘导师；中华医学会心血管病学分会第八届青年委员；中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会常务委员;中国老年医学学会心血管病分会第一届委员会委员。
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