近日，首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥?）作为降压药物在我国重磅上市，降压药物市场迎来新成员。这意味着什么？在高血压治疗理念已升级为心血管事件链全程获益的时代，ARNI的出现或令这一目标变得触手可及。想了解ARNI如何全程出击，打破心血管事件链的魔咒？本文为您详细梳理。
要点概览
01、心血管事件链：高血压作为始动因素应被高度重视，除血压达标外，更应关注整个心血管事件链上的各个环节。
02、ARNI全程干预：沙库巴曲缬沙坦不仅拥有高血压和慢性心力衰竭两大适应证，而且具有全面的靶器官保护作用（心脏、肾脏、血管），真正实现心血管事件链全程获益。
一、夺命连环扣：心血管事件链中的高血压有多重要？
“心血管事件链”概念自1991年首次提出以来，历经30年证据积累及验证，已成为心血管疾病防治的最重要理论基础之一。它将高血压/高血脂等危险因素→心脏/肾脏/血管等靶器官损害→心脑血管事件的整个过程视为一个连续整体，每个节点环环相扣，紧密相连。
在心血管事件链中，处于源头阶段的高血压相当于“潘多拉魔盒”，一旦打开将引发后续一系列不良后果。高血压是目前公认的最重要心血管危险因素之一，也是导致我国城乡居民死亡的主要原因。中国高血压的控制率与欧美国家存在巨大差距（中国16.8%，美国53.8%，欧洲48.4%）[1-4]。血压控制欠佳将直接加速、加重心血管事件链进程，我国很大比例的高血压患者已出现靶器官损害、甚至伴发心血管疾病。高血压管理路在何方？
作为心血管事件链的始动因素，高血压应被高度重视，这不仅体现在血压达标，更要专注于整个心血管事件的控制，这也是目前最新降压治疗理念所提倡的“心血管事件链全程获益”。那么，以全新药物登上降压舞台的ARNI，又是如何对心血管事件链实施全面干预的呢？
二、从始至终：ARNI全面干预心血管事件链作用梳理
01、高血压+心力衰竭：ARNI囊括两大适应证
高血压和心力衰竭分别位于心血管事件链的起点和终点阶段，对于这两个重要环节的干预可起到“掐头去尾”的作用，沙库巴曲缬沙坦已有明确适应证与临床获益证据。
“掐头”-高血压：中国是全球第一个申请ARNI高血压适应证的国家，其获批基于充分的循证证据。ARNI高血压相关临床试验已开展逾10年，结果证实沙库巴曲缬沙坦200~400 mg每日口服一次，在广泛高血压人群中安全有效，具有降压幅度大、起效快、24h控压的特点。对于中国人群，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d降压幅度可达21 mm Hg，治疗1周即可达到最大降幅的80%，对于24h动态血压尤其是夜间血压有显著疗效。高血压患者尽早启动ARNI治疗，可获得更佳的血压控制，之后发生靶器官损害和心血管事件的风险将显著降低。
“去尾”-心力衰竭：慢性心力衰竭是心血管事件链的终末期疾病，临床常见且难治。今年初，美国FDA已批准沙库巴曲缬沙坦用于治疗慢性心力衰竭的扩展适应证，包括射血分数降低和保留的心力衰竭（HFrEF+HFpEF）。PARADIGM-HF和PARAGON-HF等多项研究证实，沙库巴曲缬沙坦可降低慢性心力衰竭患者心血管死亡和心力衰竭住院风险，改善临床结局。
02、靶器官损害阶段：ARNI预防心血管事件的真正价值潜力
“打中间”-靶器官损害：从高血压等危险因素发展到心血管终点事件是个漫长过程，也是可能被干预和逆转的黄金阶段。高血压对心脏、肾脏、血管等靶器官的损害亟需引起临床关注，ARNI基于独特的增强利钠肽系统机制，在全面靶器官保护方面可发挥重要作用。
心脏保护作用：逆转左室肥厚、心脏重构
一项多中心随机对照研究（n=114）证实，沙库巴曲缬沙坦可快速、持久逆转高血压患者的左室肥厚，较奥美沙坦作用更显著，治疗12周和52周时，左室质量指数（LVMI）较基线的降幅显著更大（P<0.05），且在调整收缩压之后仍优于奥美沙坦组，提示该获益独立于降压作用[5]。EVALUATE-HF研究（n=464）显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗3个月可快速逆转HFrEF患者心脏重构，表现为左室舒张末期容积指数（LVEDVI）和左室收缩末期容积指数（LVESVI）显著下降[6]。
肾脏保护作用：改善肾小球滤过率，降低蛋白尿
ARNI在抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的同时能增强利钠肽系统，与单用RAAS抑制剂相比，可更好地平衡肾小球有效滤过压，改善肾小球滤过率。UK HARP-Ⅲ研究证实，在慢性肾脏病（CKD）患者（n=414）中，沙库巴曲缬沙坦较ARB可进一步降低血压，同时降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）[7]。对4项临床试验的荟萃分析（n=14 377）显示，与ACEI/ARB相比，使用沙库巴曲缬沙坦的心力衰竭患者肾功能恶化风险降低25%，血清肌酐水平升高风险降低14%，高钾血症风险降低10%，提示ARNI的肾脏安全性更佳[8]。
血管保护作用：改善血管纤维化，减少斑块形成
在高血压的长期作用下，血管纤维化、管壁增厚、斑块形成可加速卒中发生发展。基础研究显示，沙库巴曲缬沙坦具有抗血管内皮增生及纤维化，改善血管内皮功能，改善颈动脉斑块组分、稳定斑块、延缓及逆转斑块形成等作用[9，10]。多项临床研究显示，沙库巴曲缬沙坦可降低高血压患者脉压差，包括中心动脉脉压差。PARAMETER研究（n=454）结果显示，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦治疗12周时较治疗前显著改善脉搏波传导速度（PWV，评价血管纤维化的金标准），52周持续有效，血管硬化越严重，PWV降幅越明显[11]。
三、结语
心血管事件链是个环环相扣的连续进程，需从整体上进行全面控制。沙库巴曲缬沙坦作为新型降压药物，不仅可从源头环节强效降压，改善心力衰竭等终点事件结局，尤为可贵的是其还可对心脏、肾脏和血管提供全面靶器官保护作用，从各个环节抑制或延缓心血管疾病的发生发展，真正实现心血管事件链全程获益。
参考文献
1. Wang Z， et al. Circulation. 2018; 137(22): 2344-2356.
2. Muntner P， et al. JAMA. 2020; 324(12): 1190-1200.
3. De Smedt D， et al. Int J Cardiol. 2020; 1(300): 7-13.
4. Reuter H， Jordan J. Curr Opin Cardiol. 2019; 34(4): 342-349.
5. Schmieder RE， et al. Eur Heart J. 2017; 38(44): 3308-3317.
6. Desai AS， et al. JAMA. 2019; 322(11): 1077-1084.
7. Haynes R， et al. Circulation. 2018; 138(15): 1505-1514.
8. Eloisa Trina Cesante， et al. Presented at ASN Congress 2020.
9. Seki T， et al. J Am Heart Assoc. 2017; 6(10): e006617.
10. Korshunov VA， et al. Br J Pharmacol. 2019; 176(15): 2795-2807.
11. Williams B， et al. Hypertension. 2017; 69(3): 411-420.
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